Ngày 10 tháng 9 năm 1946, Teresa trải nghiệm điều mà cô miêu tả là "ơn gọi trong ơn gọi" khi cô đang trên đường đến Tu viện Loreto ở Darjeering cho thời kỳ tĩnh tâm hằng năm. "Tôi phải rời tu viện để giúp đỡ người nghèo và sống chung với họ. Đó là mệnh lệnh. Không chịu tuân theo có nghĩa là đánh đổ đức tin."[15] Năm 1948, Teresa khởi đầu công tác thừa sai giữa người nghèo, cô thay bộ áo truyền thống của dòng Loreto bằng trang phục chira giản dị bằng vải cotton viền màu lam. Cô nhập tịch Ấn, và đi vào các khu nhà ổ chuột.[16][17] Trước tiên, Teresa mở một trường học ở Motjhil, rồi bắt đầu chăm sóc những người bần cùng đói khát.[18]

Teresa viết trong nhật ký rằng năm đầu tiên cô gặp vô số khó khăn. Vì không có nguồn cung ứng tài chính, cô phải phụ thuộc vào hoạt động quyên góp thực phẩm và nhu yếu phẩm. Trong những tháng đầu, cô phải đấu tranh với sự hoài nghi, đơn độc và sự cám dỗ quay trở lại cuộc sống tiện nghi trong tu viện. Teresa ghi lại trong nhật ký:

Chúa chúng ta muốn tôi phải là một nữ tu tự do ẩn mình dưới sự nghèo khó của thập tự giá. Hôm nay tôi học được một bài học hay. Sự nghèo khổ của người nghèo thật là nghiệt ngã. Trong khi tìm kiếm một ngôi nhà, tay chân tôi đau nhức vì đi bộ. Tôi suy nghĩ, người nghèo còn chịu đựng sự nhức nhối bội phần hơn trong thể xác và linh hồn khi tìm kiếm một chỗ trú thân, thức ăn và sức khỏe. Khi ấy, cuộc sống tiện nghi tại Loreto xuất hiện đầy quyến rũ. ‘Chỉ cần nói một lời, tất cả sẽ trở lại với cô,’ Kẻ cám dỗ cứ tiếp tục nói…. Chúa ôi, đây là sự tự nguyện, vì con yêu Chúa, con muốn ở lại và làm bất cứ điều gì theo Thánh Ý. Con không khóc đâu, dù chỉ một giọt lệ.[19]

Ngày 7 tháng 10 năm 1950, Vatican chấp thuận cho Teresa khởi đầu một dòng tu sau này trở thành Dòng Thừa sai Bác ái.[20] Sứ mạng của dòng là chăm sóc, theo lời Teresa, "người đói khát, trần truồng, kẻ không nhà, người tàn tật, người mù, bệnh nhân phong, bất cứ ai đang cảm thấy thừa thãi, bị căm ghét, ruồng bỏ trong xã hội, những người đang là gánh nặng của xã hội và bị mọi người xa lánh." Tiên khởi chỉ là một dòng tu nhỏ với 13 tập sinh ở Calcutta; ngày nay có hơn 4 000 nữ tu điều hành các cô nhi viện, trại điều dưỡng AIDS, và các trung tâm từ thiện trên khắp thế giới. Dòng tu cũng chăm sóc người tị nạn, người khuyết tật, già lão, nghiện rươu, người nghèo và người vô gia cư, nạn nhân lũ lụt, dịch bệnh, và nạn đói.[21]

Năm 1952, Mẹ Teresa mở ngôi nhà đầu tiên chăm sóc người sắp chết. Với sự hỗ trợ từ các viên chức Ấn, bà cho sửa một ngôi đền Ấn giáo hoang phế thành Nhà Kalighat cho người Hấp hối, một trại điều dưỡng miễn phí cho người nghèo. Sau này bà đổi tên thành Kalighat, Nhà Thanh Tâm (Nirmal Hriday).[22] Những người được mang đến đây được chăm sóc y tế và được chết trong nhân phẩm, được chôn cất theo niềm tin tôn giáo của họ; người Hồi giáo được đọc kinh Quran, người Hindu được tẩy rửa bằng nước sông Hằng, và người Công giáo được làm lễ xức dầu thánh.[23] "Một cái chết đẹp", bà nói, cho những người từng sống kiếp thấp hèn như những con vật, nhưng chết như những thiên thần – được yêu thương và được trọng vọng."[23] Không lâu sau đó, bà mở một ngôi nhà cho những người mắc bệnh Hansen (phong cùi), đặt tên là Shanti Nagar (Thành phố Hòa bình).[24] Dòng Thừa sai Bác ái cũng thành lập một số cơ sở y tế mở rộng trên khắp Calcutta, cung cấp thuốc men, thực phẩm.

Năm 1955, Teresa mở Nirmala Shishu Bhavan, Nhà Trái tim Vô nhiễm đón tiếp trẻ mồ côi và thanh thiếu niên vô gia cư.[25]

Dòng tu ngày càng thu hút nhiều tập sinh và nhận nhiều đóng góp từ thiện. Đến thập niên 1960, Dòng Thừa sai Bác ái thành lập các nhà điều dưỡng, trại mồ côi, và trại phong trên khắp Ấn Độ, rồi phát triển trên khắp thế giới. Ngôi nhà đầu tiên ngoài Ấn Độ được thành lập ở Venezuela năm 1965 với năm nữ tu.[26] Năm 1968, đến La Mã, Tanzania, và Áo. Trong thập niên 1970, dòng tu thiết lập các ngôi nhà và tổ chức trong hơn mười quốc gia ở châu Á, châu Phi, châu Âu, và Hoa Kỳ.[27]

Tuy nhiên, triết lý hành động của bà gặp phải một số chỉ trích. Trong khi nhìn nhận rằng không có nhiều chứng cứ được đưa ra để chống lại Teresa, David Scott nhận xét rằng bà tự giới hạn mình trong phạm vi hoạt động nhằm cứu sống người khác thay vì nỗ lực giải quyết nạn nghèo đói.[28] Quan điểm của Teresa về sự đau khổ cũng bị phê phán bởi một bài viết đăng trên tuần báo Alberta Report của Canada, vì bà cho rằng sự đau khổ sẽ đem con người đến gần Chúa Giê-xu hơn.[29] Các tạp chí y khoa, nhất là The Lancet và British Medical Journal, tỏ ra quan ngại về cách chăm sóc bệnh nhân thời kỳ cuối tại những nhà dành cho người hấp hối, ghi nhận việc tái sử dụng kim tiêm dưới da, điều kiện sống tồi tệ, trong đó có việc tắm lạnh tất cả người bệnh, và không áp dụng phương pháp chẩn đoán phối hợp.[30]

Nhà báo Christopher Hitchens là một trong số những người phê phán Teresa mạnh mẽ nhất. Ông được giao viết kịch bản và thuyết minh cuốn phim tài liệu Hell’s Angel của Kênh 4 Anh Quốc về Teresa sau khi Aroup Chatterjee khuyến khích thực hiện chương trình này, mặc dù Chatterjee cũng không hài lòng với "các tiếp cận đầy cảm xúc" của cuốn phim.[31] Trong cuốn "The Missionary Position" (1995) của ông, Hitchens chỉ trích Teresa nặng nề hơn.[31]

Chatterjee viết rằng sinh thời Mẹ Teresa và những người viết tiểu sử chính thức của bà từ chối hợp tác với ông trong cuộc điều tra, và bà không thể tự biện hộ trước những phê phán trên báo chí phương Tây. Ông dẫn một bài viết từ tờ The Guardian của Anh đưa ra những "chi tiết phê phán về điều kiện sống tại những trại mồ côi của bà….những cáo buộc về sự vô tâm cũng như những lạm dụng thể xác và tình cảm", cũng có một phim tài liệu khác, Mother Teresa: Time for Change? phát sóng tại vài nước châu Âu.[31] Trong số những người chỉ trích Teresa còn có Tariq Ali, một thành viên của ban biên tập của tờ New Left Review ở Anh, và một nhà báo điều tra sinh trưởng ở Ái Nhĩ Lan Donald MacIntyre. Do lập trường của mình, cả Chatterjee và Hitchens cũng trở thành những đối tượng bị chỉ trích.

Vào dịp kỷ niệm năm thứ nhất ngày mất của Mẹ Teresa, Tạp chí Stern của Đức cho đăng một bài viết về những cáo buộc liên quan đến các vấn đề tài chính, và việc sử dụng các khoản quyên góp. Các tạp chí y học cũng đưa ra những chỉ trích làm dấy lên các quan điểm khác nhau về những ưu tiên đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân.[30]

Christopher Hitchens, nhân chứng duy nhất được Vatican đề nghị trình bày chứng cứ chống lại việc phong chân phước và phong thánh cho Teresa,[32] lập luận rằng, "bà không có ý định giúp đỡ người khác", ông cũng cáo buộc bà đã nói dối những người hiến tặng về việc sử dụng những khoản đóng góp của họ. "Nhờ nói chuyện với bà, tôi phát hiện ra rằng bà không làm việc để xóa nghèo," lời của Hitchens, "Bà làm việc để gia tăng số giáo dân Công giáo. Bà nói, ‘Tôi không phải là nhân viên công tác xã hội. Tôi làm việc không phải vì mục tiêu này. Tôi làm thế là cho Chúa Ki-tô. Tôi làm thế là cho giáo hội.’"[33]